《“什么是高質(zhì)量的學(xué)術(shù)人才評(píng)審?”——基于2352名評(píng)審專家的循證研究》
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國(guó)科大團(tuán)隊(duì)揭示病毒致病新機(jī)制

  “‘間諜’不僅潛入城堡內(nèi)部,并且能夠操縱城堡工匠,制造出新的武器,用于精準(zhǔn)識(shí)別并清除城堡守衛(wèi),從而破壞防御系統(tǒng),使得城堡淪陷?!?/p>

  這可不是童話故事,而是存在于病毒和宿主細(xì)胞間的真實(shí)“戰(zhàn)事”。

  近日,中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(以下簡(jiǎn)稱“國(guó)科大”)博士生導(dǎo)師、中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所(以下簡(jiǎn)稱“武漢病毒所”)研究員彭珂、曹晟團(tuán)隊(duì)在Cell上發(fā)表了題為“Rift Valley fever virus coordinates the assembly of a programmable E3-ligase to promote viral replication”的研究論文。該研究揭示了裂谷熱病毒非結(jié)構(gòu)蛋白NSs重塑宿主E3泛素連接酶系統(tǒng)性抑制宿主抗病毒免疫的致病新機(jī)制。國(guó)科大2021級(jí)生物化學(xué)與分子生物學(xué)專業(yè)博士生李慧玲,武漢病毒所實(shí)驗(yàn)師張玉蘭、饒桂波為共同第一作者。

  裂谷熱病毒(Rift Valley fever virus, RVFV)是一種蚊媒傳播的病原體,是導(dǎo)致裂谷熱(Rift Valley fever, RVF)的罪魁禍?zhǔn)住T摬《静粌H能夠引發(fā)動(dòng)物感染性流產(chǎn),還可在人體中引起腦炎或出血熱等嚴(yán)重疾病,重癥感染者具有較高的病死率。RVFV的傳播途徑包括蚊子叮咬、接觸感染動(dòng)物的血液或器官,這使得病毒能夠跨越地理障礙,擴(kuò)散至新的地區(qū)。目前,RVFV感染致病的關(guān)鍵機(jī)制尚不清楚,這阻礙了針對(duì)裂谷熱病毒抗病毒藥物的研發(fā)。

  全新的機(jī)制

  如果將宿主細(xì)胞比喻成城堡,RVFV則可以被比喻成入侵者。城堡有自己的守衛(wèi)部隊(duì)(轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物IIH,TFIIH)和城墻(IFN-I干擾素免疫通路相關(guān)基因),共同構(gòu)成防御系統(tǒng)(抗病毒免疫反應(yīng))來(lái)抵御入侵者。

  RVFV的非結(jié)構(gòu)蛋白NSs就像是一個(gè)狡猾的“間諜”,它能夠潛入城堡內(nèi)部,并且操縱城堡的工匠(宿主E3泛素連接酶組分FBXO3)制造出一種新的武器(纖維狀FBXO3-NSs泛素連接酶)。這個(gè)新武器能夠精確地識(shí)別并清除城堡的守衛(wèi)部隊(duì)(TFIIH復(fù)合物),沒(méi)有了守衛(wèi)部隊(duì)的維護(hù),城墻(IFN-I干擾素免疫通路)便無(wú)法得到及時(shí)的修復(fù)和加固,城堡逐漸變得脆弱,無(wú)法抵抗入侵者的進(jìn)一步侵襲。這樣,病毒就能夠在宿主細(xì)胞內(nèi)自由地復(fù)制和擴(kuò)散,最終完全占領(lǐng)并侵襲更多的宿主細(xì)胞。

  基于此研究,未來(lái)有望將NSs改造成為蛋白靶向降解的分子機(jī)器,可廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)及轉(zhuǎn)化的相關(guān)研究。與此同時(shí),該研究也為針對(duì)NSs蛋白開(kāi)發(fā)新型特異性抗病毒藥物提供了理論基礎(chǔ)。

  成果與成長(zhǎng)

  病毒作為一種嚴(yán)格寄生性的生命形式,是如何在長(zhǎng)期的自然選擇和進(jìn)化過(guò)程中利用宿主細(xì)胞完成自身的復(fù)制增殖和傳播的?

  李慧玲和團(tuán)隊(duì)成員不斷探索著這個(gè)難題。

  “每次想到能探索未知,揭開(kāi)病毒的一點(diǎn)小秘密,我就很興奮,就像開(kāi)盲盒一樣,特別有意思。”在本次研究中,李慧玲主要負(fù)責(zé)細(xì)胞水平及小鼠模型中的機(jī)制探究版塊,參與完成實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、開(kāi)展實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證、研究方案調(diào)整和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析等工作。

  回想起在實(shí)驗(yàn)室里的工作情況,李慧玲依然歷歷在目。

  “從武漢病毒所鄭店園區(qū)出發(fā),一個(gè)小時(shí)車程到達(dá)小洪山園區(qū)。進(jìn)入P3實(shí)驗(yàn)室連續(xù)作業(yè)3至4個(gè)小時(shí),若是遇上解剖取材,則需要花費(fèi)更長(zhǎng)時(shí)間。”這樣的日復(fù)一日,李慧玲已經(jīng)習(xí)以為常。

  “為保證安全操作,我們的精神必須高度集中,每一步都要謹(jǐn)慎進(jìn)行。”正是這些磨練與考驗(yàn),讓李慧玲深刻意識(shí)到嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹匾?,也因此?duì)實(shí)驗(yàn)工作肩負(fù)起了更加堅(jiān)定的責(zé)任感。

  “做有原創(chuàng)性、普適性、重要性的科研,是我們一直的學(xué)術(shù)追求?!北3趾闷嫘暮颓笾⒉晃窇执煺酆褪?、注重團(tuán)隊(duì)協(xié)作,李慧玲和團(tuán)隊(duì)成員們?cè)谡n題推進(jìn)中,“逢山開(kāi)路、遇水搭橋”,不斷收獲成長(zhǎng)。

  李慧玲也希望,未來(lái)能繼續(xù)探究病毒的致病機(jī)制,并將研究成果轉(zhuǎn)化為實(shí)際應(yīng)用,為社會(huì)帶來(lái)實(shí)實(shí)在在的價(jià)值。

  團(tuán)隊(duì)合照(中排左二為彭珂,前排右二為李慧玲)

  病毒,作為自然界中最簡(jiǎn)單的生命形式之一,它們的存在和演化對(duì)生態(tài)系統(tǒng)的平衡至關(guān)重要。然而,當(dāng)病毒跨越物種界限,侵入人類社會(huì),人類與其的博弈便開(kāi)始了。

  RVFV的研究成果振奮人心,但人類與病毒的博弈持久永恒。此刻,團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開(kāi)始了“過(guò)關(guān)斬將”的新征程。

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